Una su tutte è il ritorno di Giulio Scarpati nei panni di Lele Martini, l'affascinante medico protagonista delle prime due stagioni, datate 1998 e 2000, che questa volta dovrà, però, dividere la scena con l'altro "medico in famiglia", ossia Guido Zanin (Pietro Sermonti, nella foto), apparso nella terza e quarta stagione, mentre si è conclusa con la quinta stagione la permanenza di Kabir Bedi e David Sebasti, rispettivamente il vicino di casa indiano ed il nipote di Nonna Enrica, medico del poliambulatorio aperto dopo la chiusura della Asl. Di ritorno sul set è anche Ugo Dighero, nei panni di Giulio, caro amico di Lele, alle prese, oltre che con i tre figli Maria, Ciccio ed Annuccia e con tutte le difficoltà da affrontare, anche con i due gemellini di otto anni, avuti dall'ex cognata ed ex moglie Alice (Claudia Pandolfi, la grande assente), e con una crisi di mezz'età dovuta alla fine del suo matrimonio, anche se una bella bionda non tarderà a fargli girare la testa.
Ritroveremo, invece, Lino Banfi (Libero), Lunetta Savino (Cettina), Margot Sikabonyi (Maria), Paolo Sassanelli (Oscar), Milena Vukotic, Anita Zagaria (Nilde), Beatrice Fazi (Melina), i fratelli Cadeddu (Ciccio e Annuccia) e persino Rosanna Banfi (la figlia di Lino, ammalata di tumore al seno, nonostante il quale ha voluto prendere parte alle riprese, che la vedono nuovamente vestire i panni dell'infermiera Tea), mentre sono Caterina Misasi, Gabriele Cirilli e Francesca Cavallin sono tre delle new entry.
E se, da una parte, Nonno Libero, che, per l'ultimo giorno di riprese, il 10 giugno, ha voluto omaggiare i colleghi con delle magliette con su scritto uno dei celeberrimi proverbi che ricorre spesso nelle sue battute, ossia "Una parola è troppa e due sono poche", con questa stagione, che lo vedrà, fra le altre cose, recitare in recurring role (dovrebbe apparire solo in 14 dei 26 episodi), chiuderà definitivamente con la serie, con un tragico epilogo nella storia, non prima, però, di aver rinnovato il proprio amore all'amata ed odiata consuocera, Enrica, che sposerà per la seconda volta, dopo aver appreso che a causa dell'assenza della firma di uno dei testimoni, quella precedente non è stata considerata valida. Ma la famiglia Martini avrà, in compenso, una grande gioia ed un nuovo nonno, quando Maria metterà al mondo il primo nipotino del dottor Martini.